Литература Хронический лимфолейкоз представляет собой гетерогенную группу заболеваний. Общими для них являются цитоморфологические особенности преобладающего клона субстратных клеток. Последние, в отличие от лимфобластов при ALL, морфологически выглядят более зрелыми и напоминают нормальные лимфоциты или пролимфоциты. Заболевания, объединяемые этим термином, имеют относительно медленное течение, хотя некоторые из них характеризуются агрессивным характером. Ранее многие из них рассматривались как отдельные клинико-гематологические варианты хронического лимфолейкоза [1].

Впоследствии, по мере углубления представлений о природе клеток лимфоидной ткани, среди хронических лимфопролиферативных заболеваний выделялись и характеризовались отдельные нозологические формы. За последние 10-15 лет была проведена более детальная классификация хронических лимфолейкозов, основанная на использовании цитоморфологических признаков, результатов иммунофенотипирования, гистологического исследования образцов трепанобиоптатов костного мозга и дополненная цитогенетическим и молекулярно-генетическим анализом [2, 3].

Заболевания этой группы подразделяются на биологически и клинически различные классы хронического лимфолейкоза В-клеточного и Т-клеточного происхождения. Последние включают несколько процессов, возникновение которых связано с клональной пролиферацией клеток, относящихся к категории естественных киллерных ЕК-клеток.

В настоящее время комплексные цитологические, цитохимические и иммуноцитологические исследования позволяют проводить уточненную диагностику основных форм хронического лимфолейкоза, включая некоторые формы неходжкинских лимфом, прогрессирование которых сопровождается появлением патологических клеток в костном мозге и периферической крови.

Заболевание встречается преимущественно у лиц зрелого и пожилого возраста. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет 55 лет. В-ХЛЛ редко встречается у пациентов моложе 40 лет и почти никогда не диагностируется у детей [2, 4, 5]. Соотношение мужчин и женщин среди пациентов составляет [3, 7]. Наследственные факторы, по-видимому, играют определенную роль в патогенезе В-ХЛЛ. Риск развития заболевания у близких родственников пациентов примерно в 3 раза выше, чем в общей популяции.

Значение иммунологических нарушений при старении остается недостаточно изученным.

До недавнего времени считалось, что воздействие ионизирующей радиации не играет существенной роли в возникновении ВХЛ и других форм хронического лимфолейкоза. Клинические проявления при ХЛЛ в первую очередь связаны с лейкемической инфильтрацией органов и наличием лимфаденопатии, спленомегалии и гепатомегалии.

Иногда у пациентов наблюдается инфильтрация кожи, органов пищеварительного тракта, легких, ЦНС и почек [4].

Нередко диагноз B-CLL ставится на основании случайного обнаружения изменений крови лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз у лиц, не имевших никаких жалоб. Гемоглобин, тромбоциты и абсолютное количество нейтрофилов могут быть в пределах нормы или снижены. Тромбоцитопения и анемия развиваются постепенно, по мере прогрессирования заболевания. Цитопения может быть обусловлена усилением лейкемической инфильтрации костного мозга или аутоиммунными нарушениями.

Микроскопическое исследование в мазках периферической крови больных В-ХЛЛ выявляет популяцию мономорфных мелких клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением с цитоморфологическими признаками зрелых лимфоцитов. Ядра клеток округлые, имеют плотную и глобулярную структуру хроматина. Ядра при нормальном окрашивании, как правило, не выявляются. В узком ободке слабо или умеренно базофильной цитоплазмы без гранул иногда обнаруживается вакуолизация.

В редких случаях ядра лимфоидных клеток могут иметь неправильную форму: с углублением Ридера или расщеплением, напоминая клетки лимфомы из мантийной зоны или из герминальных центров лимфоидных фолликулов. Наряду с преобладающим большинством мелких клеток лимфоцитарного типа могут определяться более крупные лимфоидные клетки и пролимфоциты. Нередко в мазках крови пациентов с В-ХЛЛ, как и при других формах лимфопролиферативных заболеваний, обнаруживаются так называемые клетки теневого лейколиза Боткина-Гумпрехта. <Их появление объясняется хрупкостью мембран лейкемических клеток, что приводит к их разрушению во время приготовления мазков [8-11]. Костный мозг при В-ХЛЛ обычно гиперклеточный, по данным исследования пунктатов. Характер и степень инфильтрации костного мозга лимфоцитами играют важную роль в установлении диагноза и прогноза. Заключение о характере процесса при исследовании мазков из пункции костного мозга следует давать с определенной долей осторожности, так как в аспирате могут содержаться клетки из доброкачественных лимфоидных инфильтратов, наблюдаемых при ряде заболеваний, которые цитоморфологически не отличаются от клеток при В-ХЛЛ.

Таким образом, наряду с исследованием пунктатов у вновь диагностированных пациентов с ХЛЛ рекомендуется гистологическое исследование образцов трепанобиопсии костного мозга.

По результатам исследования гистологических срезов выделяют четыре типа лимфоидной инфильтрации костного мозга при В-ХЛЛ: узелково-очаговый, интерстициальный, смешанный узелково-интерстициальный и диффузный [12-14]. Узловые инфильтраты, мономорфные по клеточному составу и не имеющие герминативных центров, располагаются преимущественно между трабекулами и реже в паратрабекулах. <Это отличает их от очаговых скоплений лимфоидных клеток при узелковой фолликулярной гиперплазии. Сохранившиеся нормальные кроветворные клетки в виде островков незрелых и зрелых эритробластических клеток и гранулоцитов распределены среди лимфоидных инфильтратов. Иногда среди мелких лимфоцитов в инфильтратах встречаются немногочисленные пролимфоциты с более крупными ядрами с нуклеолами и обширной цитоплазмой.

Эти псевдофолликулы, или центры роста, похожи на содержащие пролимфоциты структуры, наблюдаемые при исследовании гистологических срезов лимфатических узлов пациентов с В-ХЛЛ. В мазках-отпечатках и гистологических срезах лимфатических узлов у пациентов с В-ХЛЛ наблюдается диффузная инфильтрация мономорфной клеточной популяции с признаками малых лимфоцитов с округлыми ядрами с конденсированной структурой хроматина и узким цитоплазматическим ободком.

На этом фоне нечетко выделяются центры пролиферации, или центры роста, состоящие из более крупных клеток пролимфоцитарного типа, содержащих ядра, с высоким митотическим индексом [15]. Они отличаются от нормальных лимфоидных фолликулов. Сходство морфологических и иммунофенотипических особенностей клеток при лимфоме малых лимфоцитов и В-ХЛЛ дало основание некоторым исследователям рассматривать эти заболевания как различные проявления одного и того же неопластического процесса [16]. <Для определения прогноза течения заболевания мы пытались использовать ряд показателей, таких как возраст больных, выраженность анемии, тромбоцитопении, степень гиперплазии лимфатических узлов и селезенки, характер инфильтрации костного мозга. Однако каждый из этих показателей, как оказалось, имеет ограниченную ценность. Системы стадирования, предложенные Rai et al. [17-19] и Binet et al. [20, 21], наиболее широко используются для определения клинической стадии В-ХЛЛ.

Стадии В-ХЛЛ, определяемые в соответствии с разработанными критериями, учитывают степень анемии, тромбоцитопении, выраженность лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, степень гиперплазии лимфатических узлов, селезенки и печени.

Эти показатели имеют прогностическое значение и четко коррелируют со средней продолжительностью жизни пациентов, а также с продолжительностью жизни пациентов с лимфоцитами. Практическая значимость предложенной системы подтверждена в ведущих клиниках ряда европейских стран и США [22-24]. По объединенным данным Schumacher, Cotelingham [7], охватывающим пациентов из 8 крупных гематологических центров, при использовании системы классификации Rai медиана выживаемости пациентов с В-ХЛЛ в стадии 0 превысила 95 месяцев, в стадии I составила 95 месяцев, в стадии II - 72 месяца, а в стадиях III-IV не превысила 30 месяцев.

По данным тех же авторов [7], исследование историй болезни пациентов с В-ХЛЛ, проведенное по методике Binet, показало, что медиана выживаемости на стадии А превысила месяцев, а на стадиях В и С составила 61 и 32 месяца соответственно. Как правило, большинство лимфоидных клеток периферической крови и костного мозга были положительными с многочисленными крупными или среднего размера гранулами гликогена на фоне неокрашенной цитоплазмы [25-27].

Гранулярная PAS-реакция характерна не только для В-ХЛЛ, она также наблюдается при ряде других лимфопролиферативных заболеваний, таких как ОХЛ, некоторые формы неходжкинских лимфом, лимфогранулематоз и при бласттрансформированных лимфоцитах. Повышенная активность фосфорилазы, одного из ферментов, участвующих в синтезе полисахарида, в лимфоцитах больных В-ХЛЛ связана с таким распределением гликогена.

Реакция на МВ в лимфоцитах крови и костного мозга пациентов с В-ХЛЛ полиморфна - от слабой диффузной до конфлюентной гранулярной в лимфоцитах с признаками плазматизации. Результаты иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга при В-ХЛЛ Иммунофенотипический анализ, выполненный на основе проточной цитофлуориметрии или с использованием методов иммуноферментной цитохимии PAP, щелочного фосфата, ABC, широко используется для современной классификации хронического лимфолейкоза.

Антиген CD20 экспрессируется слабее, чем на нормальных В-лимфоцитах [28]. В отличие от других форм В-клеточного хронического лейкоза экспрессия поверхностных иммуноглобулинов при В-ХЛЛ слабее, чем на нормальных В-лимфоцитах крови.

Экспрессия поверхностных иммуноглобулинов при В-ХЛЛ слабее, чем на нормальных В-лимфоцитах.

На популяции моноклональных клеток в периферической крови и костном мозге выявляется только один тип легких цепей иммуноглобулинов - или. Иммуноглобулины того же типа могут быть также обнаружены в цитоплазме клеток у некоторых пациентов [32]. Эта реакция часто используется в дифференциальной диагностике В-ХЛЛ и В-лимфоцитарной неходжкинской лимфомы на лейкемической стадии. В преобладающем большинстве случаев В-ХЛЛ определяется маркер активированных В-клеток CD23, и лишь у небольшого числа пациентов - антиген CD22, считающийся маркером покоящихся зрелых В-лимфоцитов [30, 33]. <Важной иммунофенотипической особенностью В-клеток при В-ХЛЛ является экспрессия на поверхностных мембранах антигена CD5, антигена, который обычно экспрессируется на Т-клетках и считается их специфическим маркером. Однако было обнаружено, что небольшая часть циркулирующих В-лимфоцитов экспрессирует этот антиген даже в нормальной крови [34-37]. Нормальный аналог CD5-положительных лимфоцитов, пролиферирующих в В-ХЛЛ, был также обнаружен в мантийной зоне лимфатических узлов, в селезенке и лимфатических узлах недельного человеческого плода [27].

На некоторых CD5-позитивных клетках была обнаружена одновременная экспрессия - и -тяжелых цепей иммуноглобулинов [36, 37]. У этой категории пациентов чаще наблюдается изолированная спленомегалия и более выраженная экспрессия тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов на поверхностных мембранах клеток. Клиническое течение и медиана выживаемости пациентов с этим подтипом заболевания практически не отличаются от обычно наблюдаемых.

На поверхностных клеточных мембранах при В-ХЛЛ обнаруживается экспрессия антигена CD43 и, в некоторых случаях, более высокая, чем в норме, экспрессия белка bcl-2 [6].

Возможно, что более агрессивное течение заболевания при наличии антигена CD11b на клеточных мембранах обусловлено его функциями как адгезивной молекулы, участвующей в хоуминге лимфоцитов к различным органам и тканям. Следует отметить, что наличие антигена CD11c является характерным маркером клеток при волосатоклеточном лейкозе [39].

Иммунологические аномалии при В-ХЛЛ Нарушения функции В-лимфоцитов, как принадлежащих к злокачественному клону, так и немногих оставшихся нормальных клеток, вероятно, играют важную роль в развитии гипогаммаглобулинемии.

Это явление реже встречается при других формах В-клеточного хронического лимфолейкоза. В периферической крови больных ХЛЛ изменяется соотношение хелперных и супрессорных Т-клеток, что сопровождается усилением супрессорных функций Т-клеток, а также повышается абсолютное количество ЕК-клеток [34, 40-42].

Нередко развиваются рецидивирующие инфекции. Осложнения аутоиммунного характера отмечаются у многих пациентов с ВХЛ. Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования Цитогенетический анализ клеток при В-ХЛЛ ранее был затруднен из-за сложности получения достаточного количества метафазных пластинок.

Аномалии, затрагивающие 14q, 6q и 11, встречаются реже [47]. Выявленные аномалии кариотипа имеют прогностическое значение. Было показано, что продолжительность жизни пациентов с теми или иными клональными аномалиями составляет в среднем 7,7 лет по сравнению с 15 годами у пациентов, у которых цитогенетический анализ не выявил никаких аномалий. Продолжительность жизни пациентов с единичными аномалиями выше, чем у пациентов со сложными аномалиями кариотипа. Выживаемость пациентов с ВХЛ с трисомией 12 или аномалиями хромосомы 14 ниже, чем у пациентов с аномалиями 13q [44, 45].

Долгое время считалось, что при В-ХЛЛ, в отличие от ХМЛ, цитогенетические аномалии, выявленные в начальном периоде, остаются стабильными на протяжении всего заболевания. Однако последние исследования указывают на возможную клональную эволюцию заболевания в небольшом числе случаев [48-53].

В отличие от других опухолей человека, экспрессия онкогена c-myc и генов ras не играет существенной роли в патогенезе В-ХЛЛ [39].

Нередкая экспрессия генов bcl-1 и bcl остается неясной, происходит ли она на ранних или поздних стадиях ВХЛ. У большинства пациентов наблюдается длительное, вялотекущее течение. Происходит постепенное накопление масс опухолевых клеток. Осложнения возникают в результате развития иммуносупрессии или цитопении. Однако у некоторых пациентов наблюдается быстрое прогрессирование процесса [10].

У небольшой части пациентов эволюция В-ХЛЛ сопровождается морфологической трансформацией и прогрессированием в другие, более агрессивные В-клеточные лимфопролиферативные заболевания [5, 7].

Наиболее частая форма трансформации В-ХЛЛ, пролимфоцитоидная, характеризуется повышенной степенью спленомегалии и лимфаденопатии, постепенным нарастанием лейкоцитоза и увеличением количества пролимфоцитов в периферической крови.

На гистологических срезах трепанобиоптатов видны крупные очаги, состоящие из пролимфоцитов, или пролимфоциты, равномерно распределенные внутри лимфоцитарных инфильтратов.


Навигация

Comments


Add a Comment

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *